GENETİK HASTALIK NEDİR, NEDEN OLUR, NİÇİN ve KİM RİSKLİDİR, NASIL KORUNURUZ? 

Genetik hastalıklar, kalıtım materyalimiz olan DNA’da (deoksiribonükleik asit) oluşan hatalar (mutasyon) ile ortaya çıkan hastalıklardır. Bu nedenle genetik hastalıklar “kalıtımsal, irsi” olarak hastalıklar olarak da tanımlanır. Ancak, bu hastalıklar mutlaka anne ya da babadan “kalıtılmak” zorunda değildir. Bazıları ilk defa fetusta yeni mutasyonla ortaya çıkabilir.  Hatta kanserde olduğu gibi yaşamın ileri evrelerinde ortaya çıkan mutasyonlarla da oluşabilir. 

Genetik hastalıklar temel olarak; 1- Kromozomal hastalıklar, 2- Tek gen hastalıkları, 3- Multifaktöriyel hastalıklar, 4- Nonmendel kalıtım gösteren hastalıklar olarak sınıflandırılır.

 

• Kromozomal Hastalıklar;

 

Tüm DNA materyalimiz (genom), hücre çekirdeğinde yer alan ve büyüklükleri farklı 46 bağımsız parça olarak bulunur.  Bu parçalar “kromozom” olarak tanımlanır. Kromozomlar “gen” adı verilen yaşam için gerekli tüm proteinlerimizin üretilmesini sağlayan en küçük işlevsel DNA parçalarıdır. Genom projesi ile yaklaşık 20 000 genimiz olduğu belirlenmiştir.

Her kromozom yüzlerce, binlerce gen taşımaktadır.  İnsanda her hücresinde biri anne biri babadan kalıtılmış 23 çift yani toplamda 46 kromozom bulunur. Kromozomlar 1’den 22’ye kadar (otozomal kromozomlar) numaralandırılır, cinsiyeti belirleyen 2 kromozom ise X ve Y (gonozomal kromozomlar) olarak isimlendirilir. Kromozomlardan birinin 2 yerine 3 kez ya da 1 kez bulunması “sayısal kromozom anomalisi” olarak tanımlanır. Bir kromozomun artışı (trizomi) ya da azalması (monozomi) binlerce genin sayısını yani genomik dengeyi bozacağından ortaya çıkan hastalıklar birçok organı ilgilendiren ağır ve tedavisi olmayan hastalıklardır. Bunlar içinde toplumda en iyi bilineni 21. kromozomun 3 kez bulunması olan “trizomi 21 / Down sendromu”dur. Kromozom hastalıkları içinde X ve Y kromozomların artışlarında ortaya çıkan hastalıkların klinik etkisi hafiftir ve otozomlara göre daha farklı değerlendirilir. Genomda tüm kromozomların 3 kez bulunması ise “triploidi” olarak isimlendirilir ve spontan abortusların %20’sinden sorumludur. Yaşamla bağdaşan tek monozomi örneği ise cinsiyet kromozomlarından birinin eksikliği olan “45,X /Turner sendromu”dur ve klinik etkilenebilir.

Genel kromozom sayısı değişmeden bir ya da birden fazla kromozomun yapısında değişim olabilir. Bu anomaliler “yapısal kromozom anomalisi” olarak tanımlanır. Bu anomalilerin bir grubunda genom dengesi bozulmaz, ancak kromozomda ya da kromozomlar arasında yer değiştirmeler oluşur (translokasyon, inversiyon). Bu kişilerde klinik bulgu yoktur ve anomaliler “dengeli yapısal kromozom anomalisi” olarak sınıflandırılır. Bu bireyler yaşam boyu tanı almayabilir. Ancak, kendisinde ya da ailesinde tekrarlayan gebelik kayıpları, ölü doğum, anomalili doğum öyküsü olan kişiler taşıyıcı olabilir. Bu nedenle benzer öyküsü olan kişilerde mümkünse yeni bir gebelik öncesinde karyotip analizi yapılmalıdır. 

Genomdaki 2 dengesini bozan yani parsiyel kromozomal artış (duplikasyon) ve/veya azalmaya (delesyon) yol açan anomaliler ise “dengesiz yapısal kromozom anomalileri”olarak gruplandırılır. Bu nedenle bu anomaliler klinik olarak etkilenmiş yani dismorfik bulguları, konjenital malformasyonu, psikomotor ve mental yetersizliği olan bireylerde saptanır. Bu bulguların prenatal süreçte karşılığı ise fetal ultrasonografide saptanan anomalilerdir. 

Tüm kromozom anomalileri farklı şiddette etki yarattıklarından yaşamın farklı aşamalarında gözlenirler. Bunlar içinde sadece embriyo/blastomerlerde, sadece spontan abortus dokusunda, ya da gebelik sürecinde fetusta gözlenebilirken bazıları da canlı doğabilmektedir. 

Kromozom anomalilerinin tanısında kullanılan yöntemler ve özellikleri

 Günümüzde kromozom anomalilerinin tanısında 3 temel yöntem kullanılmaktadır;

Klasik kromozom analizi (Karyotip); Mitotik hücre bölünmesinin metafaz ya da prometafaz aşamasında bölünme durdurulur ve çekirdekteki kromozomlar özel işlemlerle hücre dışına alınıp lamlara aktarılır ve özel tekniklerle boyanarak mikroskop ile analiz edilir (>8 Megabaz).

Fluoresan insitu hibridizasyon= FISH; İnterfaz veya metafaz kromozomlarında, özel fluoresansla işaretlenmiş aracı moleküller kullanılarak kromozomlarda hedeflenmiş anomaliler (>2 Megabaz) araştırılır.

Moleküler Karyotipleme=Mikroarray, array CGH yöntemi; İncelenen bireye ait hücrelerden DNA izole edilir. DNA’nın  mikrodüzeyde (kilobaz düzeyinde) dengesizlikleri araştırılır. Ancak, dengeli kromozom anomalileri bu test ile saptanamaz.

Kromozom Anomalilerin Tanısında Kullanılan Tekniklerin Avantaj ve Dezavantajları;

Klasik Karyotipleme	Moleküler Sitogenetik (FISH)	Moleküler Karyotipleme
Tüm kromozomları gösterir	Lokusa/kromozoma özgün	Tüm genomu kapsayabilir
Dengeli anomaliyi gösterir	Dengeli anomaliyi gösterir	Dengeli anomaliyi göstermez
Mozaisizm tanısında etkin	Mozaisizm tanısında etkin	<%10 mozaikleri yakalayamaz
3n/4n anomalileri gösterir	3n/4n anomalileri gösterir	3n/4n anomalileri gösteremez
Çözünürlük 10 Mb (az hassas)	Çözünürlük 2-3 Mb (hassas)	Çözünürlük 100 Kb (çok hassas)
Mitoz bölünme gerekir	Mitoz bölünme gerekmez	Mitoz bölünme gerekmez
Otomatize edilemez	Otomatize edilemez	Otomatize
Maliyet orta	Maliyet orta	Maliyet en yüksek
Tek başına tanı testi	Ek test	Tek başına ya da ek test

Yenidoğanlarda saptanan kromozom anomalileri 

Canlı doğabilen kromozom anomalilerinin yaklaşık %85’i 5 kromozomun (kromozom 21, 18, 13, X ve Y) trizomileridir. Bu nedenle gebeliklerde kromozom anomalilerine yönelik geliştirilen “tarama testleri” bu anomalilere yönelik geliştirilmiştir. Yenidoğanlardaki kromozom anomalilerinin %15’ini bazı otozomal trizomilerin mozaik formları (bireyde trizomik hücrelerin yanı sıra normal hücrelerin de bulunması) ve yapısal kromozom anomalileri oluşturur.

Yenidoğanlarda kromozom analizi gerektiren durumlar;

1. Çeşitli doğuştan anomaliler (kalp anomalileri, yarık damak dudak, beyin ve iç organ anomalileri, karın duvarı defektleri gibi), dismorfik bulgular (gözlerin yakın ya da uzak oluşu, kulakların düşüklüğü gibi), ya da düşük doğum anomalileri ile doğan bebekler,
2. Bilinen kromozom anomalilerine ait bulgular (Down sendromu gibi)
3. Şüpheli dış genital yapı

Çocukluk döneminde kromozom analizi gerektiren durumlar;

1. Bebeklerin psikomotor gelişiminde (baş tutma, emekleme, konuşma, yürüme gibi) gerilik
2. Dismorfik bulgulara ilaveten mental gelişimde gerilik
3. Bebeklerin hipoton (gevşek) olması

Ergenlik döneminde kromozom analizi gerektiren durumlar;

1. Kız ve erkek çocuklarda pubertal gecikmeler
2. Kısa boy

Erişkin dönemde kromozom analizi gerektiren durumlar;

Herhangi klinik bir bulgu olmadan erişkinliğe ulaşan bireylerde beklenen kromozom anomalileri dengeli kromozom anomalileri yani translokasyon ve inversiyonlardır. Bu kişiler taşıyıcıdır ancak gametlerinde yüksek oranda dengesizlik riski (%50) söz konusudur. Bu kişiler, gebelik ürünlerinde spontan abortus, ölü doğum, anomali çocuk doğup ölümü gibi sorunlarla karşılaşabileceği gibi hiç gebelik de oluşmayabilir (infertilite). Bu olasılık göz önünde bulundurularak  infertilite nedeniyle tüp bebek merkezlerine başvuran çiftlerde ön testlerden biri de kromozom analizidir. Erişkinlerde (fenotipik olarak normal) kromozom analiz endikasyonları;

1. 2 veya daha fazla gebelik kaybı öyküsü olan çiftler
2. İnfertilite (doğal yolla gebelik oluşmaması) 
3. IVF planlanan ya da tekrarlayan başarısız denemeleri olan çiftler
4. 1. derece akrabasında yapısal kromozom anomalisi saptananlar
5. Kanser olgularında tanı/tedavi amaçlı
6. Kromozomal bulgusu olan tek gen hastalıkları (Fanconi sendromu, Bloom sendromu, Roberts sendromu gibi)

Spontan abortus materyalinde kromozom analizi

Gebeliğin özellikle ilk 3 ayda spontan abortus ile sonlanması sık rastlanan bir sorundur. Bunun en önemli nedeni (%50-70) fetustaki dengesiz kromozom anomalileridir. Abortus dokusunda yapılan kromozom analizleri ile fetal kaybın sebebi açıklanabilmekte, anomaliye bağlı olarak tekrarlama riski belirlenebilmekte, çiftin daha sonraki gebeliklerinde faydalanabilecekleri yöntem ve testler  (prenatal tanı, preimplantasyon tanı/tarama) hakkında bilgi verilebilmekte, ailevi kalıtım söz konusu ise bireylerin 1. derece akrabaları taşıyıcılık testine yönlendirilebilmektedir. 

Prenatal dönemde fetusta kromozom anomalileri için risk arttıran durumlar; 

Kromozom anomalileri için her gebelikte risk olmasına karşın bazı gebelikler daha yüksek risk taşımaktadır. Artmış risk taşıyan gebelikler;

1. Fetal ultrason incelemesinde organ anomali/leri ve/veya kromozom anomalileri ile ilişkilendirilmiş bulguların (ense kalınlığında artış, burun kemiğinin yokluğu ya da küçüklüğü gibi) saptanması, fetal büyümenin geri kalması,
2. Anne veya babada dengeli kromozom anomali taşıyıcılığı,
3. Kromozom anomalisi için yapılan tarama testlerinde (11-14 hafta tarama testi, üçlü/dörtlü test, cfDNA testi) artmış risk saptanması,
4. İleri anne yaşı (35 yaş ve üzeri)
5.  Kromozom anomalili çocuk/gebelik öyküsü varlığı

 

• Tek Gen Hastalıkları

 

Tek bir gendeki mutasyonun yol açtığı bu hastalıklar mutasyonun klinik etki gücüne ve genin otozomal ya da X kromozomunda bulunmasına göre farklı kalıtım özellikleri gösterir ve gruplandırılır; 1- Otozomal dominant, 2- Otozomal resesif, 3- X’e bağlı resesif, 4- X’e bağlı dominant. Her gen için, genomda biri anne diğeri babadan gelen kromozomlar (homolog) üzerinde aynı proteini kodlayan birer gen (allel) bulunur. 

1- Otozomal dominant kalıtım:  Allel çiftinden birinde bile mutasyonun varlığında hastalık ortaya çıkar. Hastalık cinsiyet farkı gözetmez. Hastalığı gösteren anne veya babanın hastalığı çocuklarına aktarma olasılığı %50’dir. Mutasyonun etkisi baskın olduğundan normal rağmen mutasyon ilk anne ve babadadan etkilenmiş bir fetus/çocuk oluşabilir (de novo yani yeni mutasyon). Bu durumda etkilenmiş çocuğun çocuklarına bu hastalığı kalıtma riski %50’dir. Otozomal dominant etkili bazı mutasyonların klinik bulgularını etkileyen “penetrans eksikliği” ve “ekspresivite farklılığı” göstermesi genetik danışmada zaman zaman sorun yaratabilir. 

2- Otozomal resesif kalıtım: Mutasyon çekinik (resesif) özellikte olduğundan ilişkili genin her iki allelinde de mutasyon olması durumunda hastalık ortaya çıkar. Bu grupta yer alan hastalıklı bir çocuk doğduğunda (örneğin talasemi, kistik fibroz, spinal musküler atrofi, fenil ketonüri, vd) anne ve baba kesin taşıyıcıdır ve tüm gebeliklerinde hastalığın cinsiyet farkı gözetmeksizin tekrarlama riski %25’dir. Kardeşi hasta olan fakat klinik olarak bulgusu olmayan bireylerin taşıyıcı olma olasılığı ise 2/3 dür. Bu nedenle “taşıyıcıların” önceden bilinmesi fetus/bebek için risk belirlenmesinde son derece önemlidir. 

Bu hastalıklar için akraba evliliklerinde artmış risk vardır. Çünkü akrabalar arasında aynı hastalık için “taşıyıcı” olma ihtimali yüksektir. Bazı hastalıklar için taşıyıcılık oranı bazı toplumlarda daha yüksektir. Bu nedenle tesadüfen taşıyıcı ama akraba olmayan çiftlerin de hasta çocuğu doğabilir. Ülkemiz için özellikle talasemi, kistik fibroz, spinal musküler atrofi hastalıkları taşıyıcılık sıklığı yüksektir ve taşıyıcılık testleri yapılmaktadır. Akraba evliliği yapan çiftlerde ise çok ender görülen hastalıklar için bile risk artışı olabileceğinden bu çiftlere “geniş panel taşıyıcılık testi yapılması” akıllı bir yaklaşık olacaktır. 

 3- X’e bağlı resesif kalıtım: X kromozomu üzerinde yer alan genlerdeki resesif özellikte mutasyonların yol açtığı hastalıklar bu grubu oluşturur. Bu hastalıklarda dişiler taşıyıcı, erkekler ise hasta olabilirler (örneğin Duchenne musküler distrofi, hemofili, Frajil X sendromu). Bu hastalık için 2 hasta erkek çocuğu olması, bir çocuğu ya da erkek kardeşi ya da anne tarafından erkek yeğeninin hasta olması, bir kadının taşıyıcı olduğunu gösterir. Bu mutasyon  de novo oluşabilir. Taşıyıcılık tanısı moleküler analizlerle mümkündür. Taşıyıcı kadınların erkek çocukların hasta olma riski ve kız çocukların taşıyıcı doğma riski %50 dir. Taşıyıcı kızların ise kendi erkek çocuklarının hasta olma riski tekrar %50 olacaktır.Frajil X sendromu’nda ise hasta tek bir çocuğun varlığı bile annenin taşıyıcı olduğunu gösterir. Frajil X sendromu, erkek çocuklarda mental özür etmeni olarak Down sendromundan sonra 2. sırada yer aldığından taşıyıcıların gebelik öncesi bilinmesi önemlidir.

 

 4- X’e bağlı dominant kalıtım: X kromozomu üzerinde bulunan genlerdeki dominant özellikte mutasyonların yol açtığı hastalıklar dişilerde de ortaya çıkar ancak klinik bulgular daha hafiftir (örneğin Vitamin D’ye dirençli raşitizm). Bu nedenle taşıyıcı ve etkilenmiş kadınların kız ve erkek çocukları hasta doğabilir (%50). Bazı hastalıklarda erkek çocukta mutasyon ölümcül olabilir ve mutasyonu taşıyan ailelerde kız bireylerin yarısında hastalık ve sık fetal kayıp gözlenir.

Sık Görülen Tek Gen Hastalıkları 

Sık görülen hastalıkların sayısı az, ancak sıklığı toplumlar arası farklar olsa da diğerlerine göre toplumda hasta sayısı yüksektir. Türkiye için sık görülen hastalıklar olarak b-Talasemi, Orak hücre anemisi, Kistik fibroz, Konjenital adrenal hiperplazi, Spinal musküler atrofi verilebilir. Bu hastalıkların bazı toplumlarda daha sık görülmesinin nedenleri coğrafi ve etnik özelliklerdir. 

Ender Görülen Tek Gen Hastalıkları 

Binlerce tek gen hastalığının her birinin tek tek görülme oranı çok düşük (>1:20 000) olmasına rağmen sayılarının çokluğu nedeniyle Genetik polikliniklerinde bu ender hastalıklarla sıklıkla karşılaşılır. Uzmanların her bir hastalık için yeterli klinik deneyimi olmayabilir, klinik yaklaşım zor olabilir. Klinik ön tanı olmaması moleküler test olasılığını da zorlaştırmaktadır. Ancak günümüzde yeni nesil dizileme teknolojisi tüm genleri tek test ile inceleme olanağı sağladığından tanı kolaylaşmıştır. 

Tek Gen Hastalıkların Tanısında Moleküler Analizler

Bugün moleküler laboratuarlarında birçok teknik kullanılabilmektedir. Hangi moleküler teknik/lerin tanıda kullanılacağına, hastalık ile ilişkili olası genlerin sayısı, genin boyutu gibi bazı özellikler karar verdirici olmaktadır. Bireyi inceleyen Tıbbi Genetik uzmanları bu kararı verecektir.

Tek Gen Hastalıkları için Topluma Yönelik Taşıyıcılık Tanısı ve Önemi

Otozomal ve X’e bağlı resesif hastalıklar için klinik bulgu vermeden taşıyıcı olabiliriz. Bugün her insanın onlarca yüzlerce hastalık için taşıyıcı olabildiği bilinmektedir.  Akraba evliliğinde ortak gen havuzu nedeniyle aynı hastalık için taşıyıcı olma ihtimali artmaktadır.  Özellikle akraba evliliği yapmış çiftlerde hasta bir çocuk öyküsü olmasa dahi risk oluşturması mümkün tüm genler yeni nesil dizileme ile incelenebilmektedir. X’e bağlı resesif hastalıkların tanısına da olanak sağladığından “tek gen hastalıkları için taşıyıcılık testi” ilk aşamada anne adayında yapılabilir. Anne adayında otozomal resesif genlerde mutasyon saptanırsa, baba adayında da bu genler incelenmelidir. Çiftin her ikisinde de mutasyon saptanırsa olası hastalık ile ilişkili bilgiler genetik danışma ile aktarılır ve aile sağlıklı çocuk sahibi olma seçenekleri hakkında bilgilendirilir. Akraba evliliği yapmamış, ailesinde bilinen bir hastalığın olmadığı çiftlerin dahi tek gen hastalıkları için risk taşıyabileceği unutulmamalıdır. 

1. Multifaktöriyel Kalıtım ve Hastalıkları

Birden fazla genin ve çevre koşullarının birlikte etkisi ile ortaya çıkan bu kalıtım nöral tüp defekti, kalça çıkığı gibi az sayıda doğuştan anomaliler ile ilişkili olsa da en büyük kısmı erişkin yaşlarda karşılaştığımız (diabet, kalp hastalığı, yüksek tansiyon, kolesterol yüksekliği gibi) hastalıklardan sorumludur. Ortaya çıkışında birçok gen ve çevresel faktörlerin rol alması genetik tanısını da güçleştirmektedir. Bugün, diabet, kalp hastalıkları gibi nispeten az hastalıkta ilişkili genler bilinmekte testler uygulanabilmektedir. Testte mutasyon saptanamaması, hastalığın genetik kökeni aydınlatılamamış anlamına gelir. Bilgilerimiz arttıkça, teknoloji geliştikçe bu kalıtımı gösteren hastalıklar için de testler geliştirilecektir. 

GENETİK HASTALIKLARDAN KORUNMAK

Sağlıklı bir çocuk sahibi olmak herkesin hakkı ve dileğidir. En iyi koşullarda dahi bir bebeğin hasta doğma olasılığı %2-3’dür. Bu risk bazı durumlarda artar. Bir bebeğin %100 sağlıklı doğmasını garantileyecek hiç bir test yoktur. Ancak bilinen risklere yönelik testler uygulanarak risklerin azaltılması sağlanabilir. Yenidoğanlarda saptanan hastalıkların sebepleri arasında genetik yani kalıtsal hastalıkların yanı sıra, annenin bazı hastalıkları (diabet gibi), kullandığı teratojenik bazı ilaçlar (epilepsi ilaçları, radyasyon gibi), gebelikte geçirilen bazı infeksiyonlar (Rubella, Parvovirus gibi) veya henüz bilinmeyen faktörler sayılabilir. Genetik hastalıklardan korunmada prenatal tanı ve tarama ile preimplantasyon genetik tanı seçenekleri mevcuttur.

Prenatal Tanı -Prenatal Tarama

Prenatal tanının amacı fetusun varsa genetik bir hastalığının mümkün olan en erken dönemde, en uygun ve güvenilir testlerle, en kısa sürede saptanmasıdır. Bugün uygulanabilecek birçok alternatif yöntem ve test seçenekleri bulunmaktadır. Genetik hastalıklar için her gebelikte risk olduğundan bunlardan korunmak amacıyla yapılması gereken ilk adım aile ve gebelik öyküsünün dikkatlice alınması ve gebeliğin artmış bir risk grubunda olup olmadığına karar verilmesidir. Bu aşama uzmanlar tarafından yapılabileceği gibi kişiler kendileri de artmış risk faktörü taşıyıp taşımadıklarını sorgulayabilirler. Çiftler, her iki taraftan; anne, büyük anne, kız kardeş ve kuzenlerinde hasta çocuk, ölmüş çocuk, ölü doğum, tekrarlayan gebelik kaybı gibi öykü olup olmadığını, akraba evliliği olup olmadığını sorgulamalı, mümkünse gebelik öncesi, ya da en erken gebelik haftalarında gebeliği izleyen uzmanlarını bu konuda bilgilendirilmeli ya da bir Genetik Tanı merkezine başvurmalıdır. Bunlar dışında her gebelikte risk arttıran faktörler aşağıda belirtilmiştir. Bu risk faktörlerinin varlığı ya da yokluğu gebelikte izlenecek yol haritasını belirleyecektir. Çünkü artmış risk grubundaki gebeliklerde invaziv “tanı”, toplum riski taşıyan gebeliklerde de noninvasiv “tarama” seçenekleri tercih edilecektir. Gebelikte tanı testi yapılacaksa fetusa ait dokuların elde edilmesi gerekir. Bu işlemler amniosentez, korion villus biopsisi ve fetal kan örneklemesidir. Bu işlemler sonrasında az da olsa gebelik kaybı olasılığı (amniosentez sonrası 1:800-1000, korion villus aspirasyonu 1:500, fetal kan örneklemesi %1-2)  bulunduğundan sadece “artmış risk taşıyan” gebeliklerde uygulanmaktadır. Bilinen bu risk faktörlerini taşımayan gebelikler ise prenatal TARAMA testleri ile izlenebilir.

İnvaziv Girişimler Ve Özellikleri 

Korion Villus Biopsisi

10. gebelik haftasından doğuma kadar uygulanabilir.  Bu işlem ile plasentadan örnek alınır. Plasenta fetus ile aynı genetik yapıda olduğundan tüm genetik testler yapılabilmektedir. Kromozom anomalileri 6- 24 saat içinde tanınabilir (direkt preparasyon).  Gebeliğin erken haftasında ve hızlı tanı olanağı sağladığından bu yöntem büyük bir avantaj sağlar. Doku, uzun süreli hücre kültürüne de uygun olduğundan daha yüksek kaliteli kromozom analizi ve ek testler için yedek materyal imkanı sunar. Ancak, plasentada %1-1,2 oranında fetusta olmayan bazı anomaliler (plasenta ile sınırlı mozaikler) gözlenebilir ve amniosentez uygulanmak zorunda kalınabilir.

Amniosentez 

Gebeliğin 14+ haftasından 24. haftaya kadar uygulanmaktadır. Bu işlemde fetusun etrafını saran sıvıdan yaklaşık 15 ml alınmaktadır. Bu sıvıda fetusun cildinden, ve diğer dokularından dökülen hücreler bulunmaktadır. Hücrelerin canlı olanları uzun süreli hücre kültürlerinde (in vitro) üretilir. Üretilen hücrelerden tüm testler (kromozom, DNA analizi, vd) yapılabilmektedir. Kromozom analizleri 10 gün ila 3 hafta içinde tamamlanır. Amniotik sıvıdan hızlı kromozom analizi yapılamaz ancak test FISH ya da qf-PCR ile kombine edilerek sık görülen 5 kromozom anöplodisi araştırılabilir. Dezavantajı ise korion villus işlemine göre daha geç haftalarda uygulanabilmesi ve tanının daha geç olmasıdır. Ancak fetusun kendi hücrelerinin incelenmesi önemli bir avantaj sağlar.

Fetal kan örneklemesi (Kordosentez)

Bu girişim 20. gebelik haftasından doğuma kadar uygulanabilir.  Özellikle başvuru için geciken, 20-24 gebelik haftalarında ultrason incelemesinde fetal anomali saptanan gebeliklerde bir seçenektir. Yüksek kaliteli kromozom analizi bir hafta içinde tamamlandığından önemli bir avantaj sağlar.

Hangi Girişim Uygulanmalı?

Gebeliğin hangi girişim ile izleneceğine Perinatoloji ve Genetik uzmanları aile ile birlikte karar verir. Bu kararda; saptanan anomalinin ağırlığı,  gebelik haftası, girişimin uygulanabilirliği ve ailenin tercihi önemlidir.

Prenatal TANI Önerilen Durumlar

1. Fetal ultrason incelemesinde organ anomali/leri ve/veya kromozom anomalileri ile ilişkilendirilmiş bulguların (ense kalınlığında artış, burun kemiğinin yokluğu ya da küçüklüğü gibi) saptanması, fetal büyümenin geri kalması,
2. Anne veya babada dengeli kromozom anomalisi taşıyıcılığı,
3. Kromozom anomalisi için yapılan tarama testlerinde (11-14 hafta tarama testi, üçlü/dörtlü test, cfDNA testi) artmış risk saptanması,
4. Tanı isteyen ileri anne yaşı gebelikleri (35 yaş ve üzeri)
5. Kromozom anomalili çocuk/gebelik öyküsü 

Fetal Ultrason İncelemesi; Ultrason incelemeleri, organ anomali/leri ve “soft marker” olarak adlandırılan fetusta ciddi fonksiyon kaybına yol açmayan ancak kromozom anomalileri ile ilişkilendirilmiş bulguları (ense kalınlığında artış, burun kemiğinin yokluğu ya da küçüklüğü gibi, kısa bacak ve kol kemiği gibi), fetal büyümenin geri kalması gibi bulguların saptanmasını ve uygun testlerin seçenek olarak sunulmasını sağlar. Fetus için hiçbir risk oluşturmadığından her gebelikte belirli zamanlarda uygulanmalıdır. Fetal ultrason incelemelerinin özellikle “Perinatoloji uzmanları” tarafından yapılması önerilir. Perinatologlar gerektiğinde invaziv girişim de uygulayabilirler. 

Anne veya Babada Dengeli Kromozom Anomalisi Taşıyıcılığı; Fetal kromozom anomalileri için en yüksek risk bu endikasyon grubundadır ve erken tanı çok önemlidir. Bu nedenle korion villus biopsisi özellikle önerilir. Bazı translokasyonlarda FISH analizi tanıda gerekli olabilir.

Gebelik Tarama Testlerinde Artmış Risk Saptanması; Başvurudaki gebelik haftası ve tarama testindeki risk oranına göre girişim ve testler kombine edilir.

İleri anne yaşı (35 yaş ve üzeri); Anne yaşı ilerledikce fetusun trizomi riski de artmaktadır. Bu artış 35 yaşında tüm kromozom anomalileri için 1:200’ e ulaşır. Bu oran invaziv girişim ve tanı için kritik sınırdır. Geleneksel olarak bu oranın aşıldığı durumlarda tanıya gidilir. Ancak bazı aileler girişimin riskini göze almak istemezlerse öncelikle ultrason ve tarama testi önerilebilir. 

Kromozom Anomalili Çocuk/Gebelik Öyküsü; Anne yaşı 35 yaşında altında olan ve kromozom anomalili gebelik/çocuk öyküsü olanlarda serbest trizomi 21 olgularında tekrarlama riski %1,4, diğer trizomiler için ~%1 dir. Bu gebeliklerde amniosentez tercih edilebilir. 

IVF/ICSI Gebelikleri; Bu gebeliklerde tüp bebek öncesi anne babanın kromozom analizlerinin yapılıp yapılmadığı sorgulanmalıdır. Eğer parental karyotipler bilinmiyorsa, ultrason bulguları normalse, parental kromozom analizi ve tarama testi istenmelidir. Preimplantasyon genetisk test yapılmışsa testin %3-5’lik hata payı aile ile konuşulmalıdır.

Kromozom Anomalilerine Yönelik Gebelikte Uygulanabilecek Tarama Testleri 

Fetal ultrasonografide anomali saptanmayan, tek gen hastalıkları için artmış risk taşımayan tüm gebeliklerde tarama testi önerilebilir. 

1. Fetal USG ile Tarama: USG’deki ağır ya da hafif bazı bulguların varlığı kromozom anomalileri için risk artışına işaret eder. Bulgu/ların varlığında hiçbir ek neden aranmaksızın girişim ve tanıya gidilmesi gerekmektedir. Bazı tekil minör bulgularda (ekojenik intrakardiak odak, koroid pleksus kisti gibi) ek endikasyonların varlığı aranır. Ancak, ense kalınlığında artış, hiperekojenik intestin gibi bulgularda sadece kromozom anomalileri için değil bazı tek gen hastalıkları için de risk arttığından girişim endikasyonu vardır. 
2. Üçlü/Dörtlü Tarama Testi: 80’li yıllarda geliştirilen bu test, 16-22. Gebelik haftaları arasında, anne kanında 3 hormonun (AFP, hCG, uE3 ve İnhibin A) değerinin gebelik haftası ve anne yaşı ile değerlendirilerek gebelikteki trizomi 21, 18, 13 ve triploidi için bir risk gösterir.
3. 11-14 hafta (İkili test) Tarama Testi: Bu testin en önemli parametresi fetusun 11-14 haftalarında ense kalınlığının ölçülmesidir. Bu değer, anne kanındaki hCG ve PAPP-A hormon değerleri ile kombine edilerek fetal risk hesaplanır.
4. Ardışık (entegre) uygulama: Yukarıda belirtilen 2 test ardışık uygulanır.
5. cfDNA testi (NIPT): En son geliştirilen bu test genetik tekniklerin kullanıldığı bir testtir. Test, diğer biokimyasal tarama testlerine göre daha yüksek doğruluk oranına sahiptir. NIPT bölümünde daha detaylı bilgi verilmiştir.  

Gebelikte kromozom anomalilerine yönelik tarama testlerinin trizomi 21 için karşılaştırılması

Tek Gen Hastalıklarına Yönelik Tarama Testleri

Ülkemizde Talasemi ve Spinal Kas Atrofisi (SMA) için tarama testi yeni evlenecek çiftler için zorunludur. Ancak yeni teknolojiler yüzlerce otozomal resesif ve X’e bağlı hastalıklar için tarama yapılmasına olanak sağlamaktadır. Anne adayında taşıyıcılık saptanması durumunda eşinde bu hastalık/lar için taşıyıcılık taraması yapılmalıdır. Bilgi almak amacıyla Genetik Tanı Merkezine başvurulmalıdır.

Nöral Tüp ve diğer Yarıklanma Defektlerine Yönelik Tarama Testleri:

Nöral tüpün, karın bölgesinin ya da damak-dudak gelişiminin tam gelişmemesi ile yarıklanma defektleri oluşabilmektedir. Bu olgularda fetal ultrasonografi tanıda önemli bir katkı sağlamakta, anne kanında AFP (alfafetoprotein) düzeyi ölçümü ile tarama yapılmaktadır.